Инфекции у пожилых пациентов

P. Veyssier // Presse medicale 1997; 26(1): 32-8

Антибиотикотерапия у пожилых пациентов носит срочный характер из-за слабости защитных механизмов, быстрого развития инфекции и ее связи с сопутствующими патологиями. Однако при лечении необходимо принимать во внимание изменения фармакокинетики, побочные эффекты, встречающиеся более часто, риск медикаментозного взаимодействия. Выбор антибиотика и дозировка зависят от типа инфекции, алиментарного состояния, социального статуса, сопутствующих патологий. Из-за увеличения числа пожилых и очень пожилых пациентов, в будущем в клинических антиинфекционных исследованиях необходимо предусмотреть разделение их на группы.

Инфекции коммунальные и нозокомиальные

Респираторные инфекции встречаются в негоспитальной патологии чаще всего (50%), после них идут заболевания мочевыводящих путей (25%), кожные (17%) и желудочно-кишечные (4%) инфекции.

Госпитальные инфекции у пожилых пациентов встречаются чаще (15%), чем у молодых, особенно инфекции мочевыводящих путей после 65 лет, в возникновении которых важную роль играют Е. coli, Pseudomonas spp., энтерококки. При длительном пребывании в госпитале, в первую очередь отмечаются инфекции мочеполовых путей (47%:), респираторные (26%) и кожные инфекции (14%). Основные факторы риска – полипатология, существование хронического бронхита, нарушение глотания, наличие мочевого катетера.

Тяжелые инфекции у пожилых пациентов имеют специфическую частоту и выраженность. Респираторные инфекции часто протекают тяжело, идет ли речь о суперинфекции после гриппа (100 случаев на 100000 после 85 лет) или пневмониях, которые встречаются в 10 раз чаще, чем у молодых пациентов, причем основным возбудителем является пневмококк (30%), но также стафилококки (25%'), особенно при длительной госпитализации, при существовании неврологических нарушений, при предшествующих респираторных заболеваниях.

Бактериемии встречаются у 10% госпитализированных пациентов, и более половины из них – нозокомиальные; 55% из них вызываются грамотрицательными бактериями. Смертность – 25%. Госпитальные эндокардиты сегодня чаще встречаются у пациентов после 60 лет. Бактериальный менингит встречается у 1.2 пациентов из 100000. Он вызывается пневмококком, грамотрицательными бактериями, стафилококками. Туберкулез у пациентов старше 65 лет составляет 1/3 зарегистрированных случаев. Инфекции кожи и мягких тканей составляют 10.5%; в интернатах. Инфекции желудочно-кишечного тракта в равной мере часто встречаются при длительной госпитализации больных с вирусными инфекциями, диареями бактериальной природы. В основе тяжелых проявлений могут лежать колонизация или инфицирование Helicobacter, Clostridium difficile, Klebsiella oxytoca.

Таким образом, у пожилых пациентов существует достаточно специфическая эпидемиология инфекции. К этому прибавляется часто атипичный характер симптоматологии. Все это требует быстрого назначения антибиотикотерапии, учитывающей место инфекции и принимаемые препараты.

Сокращение защитных сил

Старение сопровождается снижением естественной резистентности. Существуют иммунологические нарушения под влиянием недостаточного питания. Отмечают также влияние на иммунитет сопутствующей патологии и принимаемых медикаментов.

Функция полинуклеаров уменьшается, гуморальный ответ на инфекцию снижается, что доказывается снижением возможности развития ответа на противогриппозную вакцину, пневмококковую вакцину, вакцину против гепатита В. Клеточный ответ в равной мере снижается. Отмечают уменьшение числа и функциональной активности лимфоцитов, снижение ферментативной активности, качества и количества цитокинов, снижение и задержку кожной реакции.

Алиментарное состояние имеет очень важное влияние на иммунный ответ. Часто отмечается снижение потребления белка и калорий, которое влияет на уменьшение продукции интерлейкина-1 и TNF (фактора некроза опухоли). Существует недостаток липидов (роль в синтезе простагландинов), недостаток микроэлементов и витаминов, вовлекаемых в качестве антиоксидантов (вит. Е), в клеточный иммунитет (Zn) и противоинфекционную защиту (Fe). Важную роль в нарушении защитных механизмов имеют сопутствующие заболевания, например, диабет. В равной мере могут влиять локальные факторы: состояние слизистой при обструктивной бронхопневмопатии, атрофия кишечника, хронические кожные поражения, сухость глаз облегчают инфицирование.

Некоторые медикаменты прямо влияют на иммунный ответ (кортикостероиды). Медикаменты могут также взаимодействовать друг с другом и вызывать побочные эффекты.

Изменение фармакологии с возрастом

Абсорбция в ЖКТ

Она не меняется значительно, несмотря на изменения в ЖКТ, влекущие за собой снижение секреции и подвижности желудка и кишечника. Снижение мышечной массы (пожилой пациент, малоподвижный пациент) может повлечь за собой уменьшение диффузии после в/м инъекции. Очень важны изменения, связанные с временем приема антибиотика: прием во время еды замедляет абсорбцию, снижает пик концентрации в сыворотке. Антациды замедляют абсорбцию тетрациклинов, хинолонов, так же действуют антагонисты Н2-рецепторов, ингибиторы протонной помпы. Абсорбция меняется в зависимости от курения, недостатка вит. С. Прием Fe, Zn, витаминов может изменить ситуацию. Достаточно принимать антибиотики не во время еды и принимать дополнительно пищевые добавки. Парентеральный путь введения в начале лечения кажется предпочтительным.

Распределение

Оно меняется в зависимости от сердечного выброса, но также из-за изменений в тканях. Водорастворимые препараты имеют меньший объем распределения, жирорастворимые - больший. Это важно для выбора дозы (нужно, например, уменьшать дозу пефлоксацина, у которого объем распределения уменьшен). Для антибиотиков, значительно связывающихся с протеинами плазмы, снижение альбумина, в частности, может повлечь за собой удвоение концентрации в виде свободного препарата на уровне мишени. Действие этого механизма может быть усилено, если пациент одновременно принимает препараты, вытесняющие антибиотик из места его связывания. В равной мере можно наблюдать насыщение протеина и увеличение концентраций, с увеличением риска побочных действий.

Метаболизм

Он включает функцию печени и ее ферментных систем. Печеночный метаболизм изменяется с возрастом различным образом. Существует скорее снижение, связанное с уменьшением массы и печеночного дебита, чем снижение активности окислительных ферментов.

Очень важны медикаментозные взаимодействия. Нужно быть осторожным в использовании метаболизируемых препаратов у пожилых пациентов, особенно если добавляются ингибиторы или индукторы печеночных ферментов.

Элиминация

Выведение с желчью - это основной путь для метаболизируемых антиинфекционных препаратов. Для неметаболизируемых препаратов этот путь вторичен. Почечный путь касается очень многих антибиотиков. Выделение зависит от гломерулярной фильтрации, тубулярной секреции, общего объема крови, которые снижаются на О.5-1.0 % каждый год. Снижение функции почек не обязательно происходит с возрастом. В одной и той же возрастной группе существуют значительные вариации, в зависимости от того, амбулаторный это больной или нет, состояния сердечно-сосудистой системы, сопутствующих патологий. Существование септического состояния, острой патологии влечет за собой органические или функциональные аномалии. Функцию почек необходимо измерять и наблюдать, и ее состояние может повлечь за собой существенное изменение дозы или интервала между введениями, с адаптацией лечения в нестабильных ситуациях. Дозирование необходимо контролировать, чтобы избежать токсических концентраций.

Более частые проблемы толерантности

Побочные эффекты антимикробных препаратов чаще встречаются у пожилых пациентов, а прием нескольких медикаментов может увеличить риск аллергии. Кошеные и легочные формы побочного действия фурадонина, аллергия к сульфаниламидам чаще встречаются у пожилых, чем у молодых пациентов, тогда как гиперчувствительность к пенициллинам встречается менее часто.

Микрофлора ЖКТ и метаболизм

Может происходить подавление микрофлоры ЖКТ, и оно приводит к изменениям, связанным с нарушением интестинальной флоры, в том числе колонизации и возможной инфекцией грамотрицательными бактериями или Candida. Особенно следует остановиться на псевдомембранозных колитах, вызываемых Clostridium difficile после клиндамицина, ампициллина, парентерально или перорально вводимых цефалоспоринов. Кроме того, после амоксициллина отмечаются язвенные колиты, вызываемые Klebsiella oxytoca.

При применении цефалоспоринов с тетразолтиольной группировкой существует риск нарушения метаболизма витамина К, однако гипопротромбинемия может наблюдаться при применении многих антибиотиков у пожилых пациентов при недостаточности питания, парентеральном питании, при воздействии на микрофлору или метаболизм (взаимодействие препаратов).

Токсические эффекты

Нефротоксичность и ототоксичность проявляются более тяжело. Краткосрочное лечение, снижение числа инъекций необходимы после 60 лет при применении аминогликозидов, какова бы ни была функция почек. Это снижает число осложнений подобного типа.

Снижение содержания жидкости в организме, септический шок, взаимодействие с другими нефротоксичными препаратами увеличивает риск осложнений.

Кохлеарная и/или вестибулярная ототоксичность малообратимы. Эта токсичность кумулятивна и коррелирует с длительностью лечения. Благоприятствующие ее проявлению факторы - функциональная почечная недостаточность, комбинация с ванкомицином, петлевыми диуретиками, макролидами, салицилатами, хинидинами, цисплатином.

Токсичность на уровне нервной системы, как периферической (изониазид, фураны), так и особенно центральной, с головными болями, бессонницей, спутанностью сознания, психическими нарушениями, особенно проявляется при применении фторхинолонов, доза которых у пожилых пациентов должна быть сокращена, включая метаболизируемые препараты (ципрофлоксацин, пефлоксацин). Приступы судорог могут наблюдаться при применении этих препаратов, а также бета-лактамов. Необходимо подчеркнуть риск увеличения дозы, который иногда оправдан (пневмококки, менее чувствительные или резистентные к пенициллину).

Гепатотоксичность макролидов с 14 атомами углерода и бета-лактамов наблюдается менее часто, чем нарушения со стороны ЖКТ (тошнота), иногда связанные с прямым эффектом (макролиды) на гастроинтестинальную кинетику (диареи). Увеличенные дозы, требующиеся при некоторых инфекциях (Helicobacter) иногда сложно применить.

Мышечные проявления и особенно тендопатии, вызываемые фторхинолонами, часто возникающие у пожилых пациентов, требуют четкости показаний и дозирования. То же самое относится к риску фоточувствительности; метаболические нарушения (гипернатриемия при использовании карбенициллина и особенно гипокалиемия при использовании фосфомицина и карбенициллина) могут увеличить риск нарушений сердечного ритма.

Все эти проявления встречаются чаще в случае использования комбинаций, плохо подобранных с точки зрения лекарственного взаимодействия.

Лекарственные взаимодействия

Препараты могут взаимодействовать на разных фазах их нахождения в организме.

В фазе абсорбции

Интерференция в основном касается антацидов и антибиотиков, вводимых per os с образованием хелатов металлов (тетрациклины и железо, Zn, Са) со снижением биодоступности (тетрациклины, рифампицин, хинолоны) (не бета-лактамы). Только абсорбция этерифицированных бета-лактамов чувствительна к увеличению рН, это не относится ни к пропрепаратам, ни к хинолонам, ни к макролидам. Азолы очень чувствительны и не должны использоваться с антацидами.

В равной мере существует взаимодействие, относящееся к транспортным системам ЖКТ. Бета-лактамы, абсорбируемые с помощью активного транспорта дипептидов, всасываются хуже (и реципрокно) при применении амилорида, ингибиторов АПФ.

В фазе распределения

В ней доминируют взаимодействия, основанные на связывании с белком. Чтобы взаимодействие было значительно, нужно, чтобы у антибиотика был повышенный уровень связывания, небольшой объем распределения. Увеличение свободной фракции влечет за собой увеличение количества препарата, связывающегося с рецепторами. Препараты, появившиеся позже, редко дают это взаимодействие. Могут отмечаться увеличение эффекта кумаринов при использовании сульфаниламидов, нарушения проводимости при использовании цефтриаксона и верапамила. Взаимодействия могут осуществляться с тканевыми белками (ингибирование метаболизма печенью и/или тубулярной секреции метотрексата амоксициллином), на уровне проникновения в ткани (улучшается N-ацетицистеином), на уровне рецепторов (хинолон вытесняет GABA, фенбуфен увеличивает аффинитет рецепторов к хинолонам).

В фазе элиминации

Это взаимодействие особенно часто происходит в процессе биотрансформации в печени с большим числом медикаментов, активных в системе цитохромов. Рифампицин является индуктором ферментов, как и некоторые противоэпилептические средства.

Он может уменьшить активность азолов, дапсона, кальциевых блокаторов. Некоторые продукты являются ингибиторами, связываясь с цитохромами (связь обратима) и блокируя их. Макролиды (С14) модифицируют экскрецию теофиллина, варфарина, зопиклона, циклоспорина. Азолы ингибируют метаболизм субстратов изоэнзимами цитохрома Р 450: бензодиазепина, терфенадина, циклоспорина, антипротеаз. В общем, необходимость в изменении доз антибиотиков, выделяемых печенью, меньше, чем для антибиотиков, выделяемых почками. Доза аминогликозидов обязательно уменьшается, с учетом риска токсичности. В начале лечения антибиотики используют парентерально, чтобы обеспечить быструю бактерицидность. Из практических соображений, предпочитают использовать препараты у пожилых пациентов 1-2 р. в сутки.

Используемые антибиотики

Таблица 1
Фармакокинетика и дозировка некоторых антибиотиков у пожилых пациентов

Бетпа-лактамы

Биодоступность после введения per os скромная в сравнении с ТМП/СМО или хинолонами. Цефалоспорины имеют близкие фармакокинетические характеристики после в/в или в/м введения. Препараты, вводимые парентерально, такие, как цефуроксим, цефокситин, цефтриаксон, це-фопсразон могут вводиться в/м с одновременным введением лидокаина, если есть значительное снижение мышечной массы. Напротив, пенициллины, за исключением бензилпенициллина, не могут вводиться в/м из-за необходимости инъекций большого объема.

Все антибиотики семейства бета-лактамов выводятся с мочой: некоторые, например, цефоперазон и цефтриаксон, в равной мере выводятся с желчью, что позволяет использовать их без изменения дозировки у пожилых пациентов со снижением функции почек. У очень пожилых пациентов нужно снижать ежедневную дозу в 2 р. Редко встречаются случаи, когда парентеральные цефалоспорины, имипенем или азтреонам нужно вводить чаще, чем через 12 ч, и редко нужно чаще, чем 3 р. в день, принимать орально вводимые цефалоспорины и орально и парентерально вводимые пенициллины.

Макролиды

Они, особенно самые старые, представляют определенный риск возможности медикаментозного взаимодействия. Более поздние макролиды переносятся лучше, риск медикаментозного взаимодействия меньше, более продолжительное Т1/2 позволяет применять более короткие курсы лечения.

Такие препараты, как джозамицин, кларитромицин, азитромицин, лучше переносимые, могут быть полезными и эффективными препаратами при респираторных инфекциях у пожилых пациентов.

Аминогликозиды

Они могут использоваться у пожилых пациентов, особенно в комбинации при лечении тяжелых инфекций. Их токсичность ограничивает возможность применения у пожилых пациентов. Достаточно введения 1 р. в день.

Хинолоны

Они хорошо всасываются, имеют биодоступность, близкую к 100%, и 80% у цинрофлоксацина. Хинолоны в основном выводятся почками, но пефлоксацин и ципрофлоксацин, в равной мере, печенью. Случаи фототоксичности, неврологические проявления и особенно тендопатии ограничивают в настоящее время их применение. Они особенно полезны при респираторной патологии, суперинфекции хронического бронхита, неудаче лечения внебольничных и нозокомиальных пневмопатий, инспекциях мягких тканей. Следует упомянуть их высокую эффективность при респираторных инспекциях, вызываемых внутриклеточными возбудителями.

Практические рекомендации

Диагностика настолько точная, насколько это возможно, принятие во внимание сопутствующих заболеваний и метаболических нарушений, хорошее знание применяемых одновременно препаратов, наконец, быстрая и эффективная антибиотикотерапия – 4 основных момента лечения бактериальных инфекций у пожилых пациентов.

Таблица 2
Антибиотики у пожилых пациентов

Пожилые пациенты, которым требуется модификация дозы антибиотиков

Более 80 лет, с низкой массой тела, множественными сопутствующими патологиями, лежачие Креатинин в сыворотке > 1 мг/дл

Использование в комбинации с противосудорожными препаратами, антацидами, блокаторами H2-рецепторов, ингибиторами протонной помпы, теофиллином, антикоагулянтами

Факторы, влияющие на назначение антибиотиков у пожилых пациентов:

• Питание (связь с белками)
• Используемые комбинации
• Следующая патология: снижение сердечного выброса, снижение функции почек, недостаточность функции печени
• Нарушения режима
• Потенциальная тяжесть инфекции

Правила назначения

Выбор лечения зависит от возбудителя, если он известен, места инфекции, состояния пациента (анамнез, сопутствующие заболевания). Выбор антибиотика чаще обосновывается эмпирически с учетом возможного патогена, его обычной чувствительности к антибиотикам, риска побочных эффектов, экономической целесообразности выбора.

Лечение срочное, препаратом широкого спектра действия, учитывающее при респираторной или абдоминальной патологии грамотрицательные бактерии у пациентов в плохом физическом или нейропсихическом состоянии, или при нозокомиальной инфекции.

В некоторых случаях (внебольничные инфекции мочевыводящих путей и респираторные инфекции) можно использовать антибиотик узкого спектра.

Начинать лечение в тяжелой патологии следует с парентерального введения для обеспечения достаточных концентраций и быстрого достижения бактерицидности.

У лежачих пациентов в/в путь предпочтительнее, чем в/м. В домашних условиях парентеральное в/м лечение может быть быстро заменено пероральным.

Вопрос о комбинации нескольких антибиотиков возникает при тяжелых инфекциях с возможным участием анаэробов, например, при интра-абдоминальных инфекциях. Больной должен быть госпитализирован. Здесь есть показания для использования метронидазола или клиндамицина или цефокситина. При тяжелых инфекциях у пожилых пациентов, например, при нозокомиальных инфекциях, но также при инфекционном шоке, аминогликозид можно комбинировать с бета-лактамом, причем его вводят 1 или 2 р. в день при контроле концентрации в плазме, кратковременно.

У пациента с нейтропенией можно обсуждать добавление гликопептида, например, ванкомицина (с контролем концентрации в плазме) или тейкопланина. У пациентов в менее тяжелом состоянии, но с возможной инфекцией, вызванной грамотрицательными бактериями, и подозрением на Pseudornonas spp., Klebsiella spp" Acinetobacter spp., в качестве терапии первого ряда могут использоваться цефалоспорины III поколения, тикарциллин/клавуланат, монобактамы, в комбинации с аминогликозидами.

В случае одновременного использования нескольких препаратов, из-за риска медикаментозного взаимодействия целесообразно контролировать концентрацию в плазме теофиллина, дигоксина, карбамазепина.

Коррекция дозы

Если нет связывания с белками или фармако-динамических модификаций, изменение дозы для препаратов с широким терапевтическим индексом осуществляется пропорционально кинетике элиминации. Если отмечается снижение клиренса на 40%, нужно снижать дозировку на 40%, сохраняя прежние интервалы введения. Можно также увеличить интервал между введениями без изменения количества препарата: это увеличивает различие между максимальной и минимальной концентрациями.

Для препаратов с узким терапевтическим индексом, с большим риском проявления токсичности, необходимо проверять концентрацию в плазме, особенно это касается аминогликозидов, ванкомицина, тейкопланина, амфотерицина.

Если объем распределения антибиотика у пожилого пациента уменьшен, дозу изменяют пропорционально объему распределения.

Для препаратов, умеренно связываемых белками, сложно изменить дозировку. Если обратиться к данным, касающимся связи с белками у лиц пожилого возраста, то что касается антибиотиков, это изменение, возможно, имеет все же меньшее значение, чем при использовании других препаратов. На практике у пожилого пациента следует обычно использовать неметаболизируемые препараты, выводимые почками, малотоксичные. Адаптация дозы состоит в ее уменьшении в 2 р. у пациента с клиренсом креатинина ниже 50 мл/мин.

Заключение

Частота и тяжесть инфекций у пожилых пациентов таковы, особенно при плохом питании и многочисленных принимаемых препаратах, что необходимо быстро использовать бактерицидные препараты, часто эмпирически решая проблему эффективного воздействия на возбудитель в очаге инфекции, с учетом кинетики и биодоступности продукта. В равной мере нужно ограничить нежелательные эффекты взаимодействия и токсичности, более частые, чем у молодых. Развитие общества, важность инфекций у пожилых пациентов требуют осуществления клинических исследований при инфекционной патологии, как в амбулаторной, так и стационарной практике, чтобы оценить эффективность препаратов и убедиться в отсутствии особых побочных эффектов в этой популяции больных.

вверх