Выбор антибиотиков для лекарственного формуляра

Н.М. Crowe, R. Quintiliani. Antibiotic formulary selection//Medical clinics of North America 1995; 79 (3): 463-76

Появление новых препаратов с более широкой антимикробной активностью, более благоприятной фармакокинетикой и меньшим количеством побочных действий, но более дорогих, ставит серьезный вопрос перед практическими врачами, руководителями фармацевтических подразделений и терапевтическими комитетами. Хартфордский госпиталь (800 коек) занимается фармакоэкономикой антимикробных препаратов многие годы и имеет комплексную программу по применению антибиотиков, разрабатываемую инфекционистами и фармацевтами, с 1988 г., после пилотного исследования, доказавшего выгодность такого подхода. Формуляр, раздаваемый по подразделениям, включает рекомендуемые препараты, их дозировки и путь введения.

Принципы составления формуляра

I. Формуляр должен содержать препараты, необходимые для лечения наиболее часто встречающихся в госпитале заболеваний с учетом превалирующей резистентности.

II. Цена лечения должна быть минимизирована. Не нужно иметь двух одинаковых препаратов. Если два препарата одинаковы по микробиологическим, фармакологическим, токсикологическим свойствам, в формуляр включается только один, более дешевый. Обычно препарат с более длительным 1/2 имеет экономические преимущества, так как дается в более низкой дозировке и менее часто. Специфические рекомендации по применению антибиотиков в тех или иных ситуациях, включающие дозу и интервал, разрабатывает только терапевтический комитет, но во многих случаях фармацевты могут производить автоматическую замену при наличии в формуляре альтернативных вариантов. Примеры такой конверсии - цефокситин на цефотетан, цефалотин на цефазолин, цефамандол на цефуроксим. Во всех примерах предпочтение отдано препарату с более благоприятными фармакокинетическими характеристиками. У таких препаратов существует лишь разница во времени элиминации, но отсутствуют существенные различия в активности и токсичности. Такие замены основываются на данных по фармакокинетике, клинически безопасны и эффективны в экономическом плане, если при указанной врачами рекомендуемой дозировке и интервале введения цена препарата с более высоким 1/2 не будет выше.

В Хартфордском госпитале препараты используются только при показаниях, соответствующих рекомендациям терапевтического комитета, даже если это входит в конфликт с маркетинговой стратегией фармацевтической компании.

III. Руководство госпиталя с привлечением подразделения инфекционных болезней, эпидемиологической службы госпиталя и фармацевтов должно разработать четкие рекомендации по лечению часто встречающихся болезней. В Хартфордском госпитале по подразделениям раздаются пластиковые карточки с рекомендациями по парентеральной и пероральной терапии уринарных, легочных, интра-абдоминальных, кожных и костных инфекций (табл.1). На обороте приводятся таблица дозировок и некоторые рекомендации (табл. 2,3). Они ежегодно обновляются.

Примечание: Ц2 - цефалоспорин 2 поколения,
Ц3 - цефалоспорин 3 поколения,
ТМП/СМО - триметоприм/сульфаметоксазол,
АМ/СБ - ампициллин/сульбактам,
АМ/КЛ - амоксициллин/клавуланат
Пип/Таз - пиперациллин/тазобактам.

Примеч. ред.
    * Доза амоксициллина. Выпускается в комбинации с 125 мг клавулановой кислоты.
  ** Выпускается в двух дозировках - 1 г ампициллина + 0,5 г сульбактама и 2 г ампициллина и 1 г сульбактама
*** Флакон содержит 4 г пиперациллина и 0,5 г тазобактама.

Что необходимо учитывать:
1. Основная причина госпитальной бактериемии - внутривенный сепсис, что приводит к расходу 4-6 тыс. $ в каждом случае
2. Польза оральной терапии - снижение цены, бактериемии, времени персонала. Переход с внутривенной на пероральную терапию должен осуществляться после стабилизации состояния пациента, когда он может начать принимать препараты перорально
3. Хинолоны не абсорбируются хорошо, если принимаются с другими препаратами (например, антацидами, сукральфатом), которые содержат высокий уровень катионов (Мg2+, Fe3+, Ca 2+, Al3+, Zn2+).
4. У здоровых добровольцев цефадроксил, цефалексин, цефрадин, метронидазол и офлоксацин абсорбируются практически на 100%, клиндамицин - на 90%, АМ/КЛ, ТМП/СМО и ципрофлоксацин - примерно на 70%.
5. Хинолоны плохо или умеренно дейстуют на анаэробы, стрептококки, энтерококки.
6. Bacteroides spp. высоко и примерно одинаково чувствительны к метронидазолу, имипенему, ингибиторам -лактамазы (АМ/СБ, Пип/Таз, АМ/КЛ).
7. Энтерококки редко встречаются при раневых инфекциях и почти никогда - при легочных инфекциях.
8. Для лечения системных энтерококковых инфекций обычно требуется комбинированная терапия, включающая аминогликозид и одно из производных пенициллина или ванкомицин.
9. Цефалоспорины неактивны против энтерококков
10. Монотерапия системных псевдомонадных инфекций с помощью антипсевдомонадного бета -лактама и хинолона приводит к большой частоте появления бактериальной резистентности и клинических неудач. Те же проблемы возникают и при применении имипенема, за исключением тех случаев, когда он дается в высокой дозе и часто (1 г через 6 ч), что увеличивает стоимость лечения и повышает частоту побочных эффектов со стороны ЦНС.

IV. Цена антимикробных препаратов должна быть минимизирована с использованием принципов фармакокинетики и фармакодинамики. После утверждения терапевтическим комитетом и руководством госпиталя установлена максимальная доза клиндамицина 600 мг в/в через 8 ч, так как хотя пик концентрации выше при более высоких дозах, клиническая эффективность одинакова с эффективностью в рекомендованной дозировке. Доза метронидазола также уменьшена, и при п/о, и при в/в применении, до 500 мг через 12 ч, т.к. у препарата 1/2 6-8 ч, и концентрация в сыворотке превышает МИК (< 2 мкг/мл) для Bacteroides fragilis и Clostridium difficile, т.е. обычных патогенов при лечении метронидазолом, в течение более 12 ч. Возможно, более предпочтительной является дозировка 1 г в/в 1 р. в сутки, т.к. уровень в сыворотке снижается к концу этого периода только до 4 мкг/мл.

В 1992 г. в Хартфордском госпитале установлен новый порядок дозирования аминогликозидов. Давно известно, что аминогликозиды осуществляют киллинг в зависимости от концентрации, в связи с чем высокий пик концентрации более важен для бактериального киллинга в эксперименте, чем продолжительное поддержание концентрации в сыворотке. Кроме того, в эксперименте и в исследованиях на людях показано, что дозировка аминогликозидов 1 р. в день дает меньшую ото- и нефротоксичность. После рассмотрения этих данных авторы пришли к выводу, что применение аминогликозидов 1 р. в сутки не только уменьшает цену введения, но и более безопасно для пациентов. Фармацевтическое подразделение устанавливает номограмму при использовании 7 мг/кг/день в/в гентамицина или тобрамицина, что в идеале должно дать пик 20 мкг/мл, и уточняет интервал введения у пациентов с нормальной и нарушенной функцией почек. Такое автоматическое изменение дозировок подходит для всех пациентов, за исключением нескольких ситуаций: беременность, педиатрия, энтерококковый эндокардит, тяжелая почечная недостаточность. Более 2000 пациентов получали аминогликозиды 1 р. в день с 1,2% проявлений нефротоксичности и 3 случаями вестибулярной ототоксичности.

Эффективность сложно оценить из-за того, что у пациентов различны локализация и тяжесть инфекций, однако неудач терапии, связанных с дозировкой 1 р. в день, не отмечалось.

Из 50 пациентов, взятых подряд, получавших аминогликозиды 1 р. в день в комбинации с другими препаратами ( -лактамы, гликопептиды), клиническое улучшение отмечалось у всех пациентов, хотя не у всех была обеспечена эрадикация возбудителя. Эффективность нового способа введения аминогликозидов подтверждена публикациями, и он с энтузиазмом принят клиницистами. После Хартфордского госпиталя многие другие учреждения в США перешли на дозировку аминогликозидов 1 р. в день.

V.Терапевтический комитет требует установления серьезного контроля и значительного сокращения потребления очень дорогих препаратов и препаратов широкого спектра. Такие препараты могут не только увеличивать стоимость лечения, но и увеличивать госпитальную резистентность. Препараты этого типа - имипенем и внутривенные хинолоны.

Вначале считали, что телефонное обращение в подразделение инфекционных болезней позволит сократить использование препаратов такого типа. Первый опыт с "телефонным утверждением" в подразделении инфекционных болезней привел авторов к выводу, что такой способ неэффективен, так как было утверждено большинство требований независимо от их целесообразности. Снижения уровня потребления таких препаратов удалось достичь только после установления необходимости формальной консультации у специалиста по инфекционным болезням. Агенты, требующие сегодня формального утверждения - имипенем, азтреонам, внутривенные хинолоны. Авторы утверждают, что эти консультации дают экономический эффект при сохранении эффективности лечения у тяжелобольных, которым требуются такие препараты.

Кроме того, оральный ванкомицин резервируется для пациентов с неудачей терапии метронидазолом, при колите, вызываемом C. difficile. Это удаление п/о ванкомицина из формуляра сначала было вызвано тем, что при равной эффективности метронидазол дешевле, но сейчас выявилось и дополнительное преимущество - предотвращение селекции ванкомицин-резистентных энтерококков. Авторы рассматривали и ограничение использования в/в ванкомицина, который, как выяснилось в результате многих исследований, является риск-фактором колонизации ванкомицин-резистентными энтерококками, но не пошли на этот шаг, т.к. анализ показал, что около 2/3 назначений внутривенного ванкомицина в Хартфордском госпитале осуществляется после консультаций со специалистом по инфекционным болезням.

VI.Поскольку новые агенты в большинстве случаев близки к существующим более дешевым по микробиологической активности, предложена альтернатива анализу cost-benefit. Так, терапевтический комитет решил, что необходимо включить в формуляр пиперациллин/тазобактам (Пип/Таз), а не тикарциллин/клавуланат (ТК/КЛ), т.к. он немного более дорог, но имеет более широкий спектр и перспективу расширения сферы применения. Второй пример - рассмотрение роли новых п/о агентов при лечении уретрита у амбулаторных пациентов. Традиционный режим - цефтриаксон 250 мг в/м + доксициклин 100 мг х 2 р. в день х 7 дней. Цефиксим 400 мг п/о + азитромицин 1 г п/о в одной дозе немного дороже, чем традиционный режим. Использование орального режима, однако, не требует дополнительного контакта пациента с врачом. Это обеспечивает хороший комплайенс при эффективной антихламидиальной терапии и имеет еще одно потенциальное преимущество, т.к. исключает бесплодие, вызванное неадекватным лечением этого заболевания.

Переход с парентерального на оральный путь введения антибиотиков

Оральная терапия рекомендуется всегда, когда это возможно, хотя многие врачи считают, что в/в введение необходимо для того, чтобы быть уверенным, что больной принял препарат. Основные принципы перехода с парентерального на пероральный путь введения также входят в формуляр и раздаются персоналу (табл.3). Авторы подчеркивают, что в основу антибиотикотерапии положены фторхинолоны из-за прекрасной биодоступности в отсутствие антацидов и 2-3-валентных катионов и их широкого спектра, особенно против Гр- - микрофлоры. Врачи, впрочем, могут выбрать менее дорогой препарат, с более узким спектром, если известен возбудитель, например, ТМП/СМО для чувствительных инфекций уринарного тракта, вызываемых E. coli.

У многих пациентов специфический патоген не выделяется, и терапия остается эмпирической. Такая ситуация наблюдается особенно часто при негоспитальной пневмонии. В данном случае рекомендации Хартфордского госпиталя согласуются с рекомендациями Американского Торакального Общества. При разработке оральной альтернативы авторы считали необходимым усилить Гр- - спектр фторхинолонов комбинированием с хорошо абсорбируемыми препаратами с Гр+ или анаэробной активностью.

По сравнению с ципрофлоксацином, офлоксацин имеет несколько преимуществ: лучшая оральная биодоступность (100% vs 70%), более высокая Гр+ и антихламидиальная активность, отсутствие значительного взаимодействия с ксантинами (теофиллин, теобромид, кофеин), более благоприятная фармакокинетика ( больше 1/2 , более высокий пик концентрации в сыворотке), более высокий уровень в моче. Хотя офлоксацин проявляет значительно меньшую активность против Pseudomonas aeruginosa (МИК 2,0 vs 0,5 мкг/мл), клиническое значение этих различий остается неясным. Поскольку концентрация в моче обоих препаратов превышает их МИК для P. аeruginosa, каждый из этих агентов может использоваться с равной эффективностью при лечении инфекций уринарного тракта, вызванных этим возбудителем или любым другим чувствительным микроорганизмом. Впрочем, при псевдомонадных инфекциях другой локализации (кости, уши, кожа, мягкие ткани) клинически стабильные пациенты, которые могут принимать оральные препараты, должны, возможно, принимать ципрофлоксацин, т.к. в данном случае область, где концентрация превышает МИК для P. aeruginosa, больше, чем у орального офлоксацина. Необходимо помнить, что область, где концентрация превышает МИК для P. аeruginosa, после 1 дозы 750 мг ципрофлоксацина больше, чем после 1 в/в 400 мг дозы. Для получения концентрации в плазме, равной той, что достигается при оральной дозе ципрофлоксацина 750 мг через 12 ч, его нужно вводить в/в в дозе 400 мг через 8 ч. Таким образом, с точки зрения фармакоэкономики разумно использовать оральный ципрофлоксацин, как только это становится возможным, для снижения цены лечения и избежания риска сепсиса из-за в/в катетера. То же самое касается и офлоксацина, т.к. область под кривой концентрации в плазме идентична при 400 мг в/в и п/о. На здоровых добровольцах показано, что 400 мг в/в ципрофлоксацина или офлоксацина не дают необходимой концентрации против P. аeruginosa через 12 ч, причем авторы приходят к выводу, что монотерапия этими препаратами не должна применяться при серьезных системных псевдоонадных инфекциях.

Говоря о хинолонах, необходимо отметить, что нужно свести к минимуму резистентность к этим препаратам. Хинолоны широко используются в течение нескольких лет в Хартфордском госпитале, но чувствительность большинства штаммов к ним сохраняется (70% P. аeruginosa были чувствительны к ципрофлоксацину в январе 1994 г., хотя этот процент и снизился за последние годы). Длительное лечение остеомиелита может также привести к селекции резистентных штаммов у пациента, хотя эта проблема не отмечается при краткосрочной терапии. Быстрое развитие новых хинолонов с улучшенным Гр+ и анаэробным спектром и увеличение резистентности могут потребовать в ближайшем будущем пересмотра спектра препаратов этого класса, включаемых в формуляр. В настоящее время в формуляр Хартфордского госпиталя из-за описанных клинических различий включены и ципрофлоксацин, и офлоксацин.

В заключение следует еще раз подчеркнуть, что цель разработки формуляра – обеспечение максимальной пользы для пациента при современной терапии и минимальной цене.

вверх